体温的稳定是哺乳动物维持生命活动的必要条件，体温异常往往暗示生命体出现明显的疾病变化。下丘脑视前区（POA）是机体的体温调节中心，POA脑区的神经元通过感知外部温度变化，可作出相应的调节来维持机体温度的稳态。最近研究发现下丘脑视前区（POA）大约存在10%-30%的热敏感神经元感应大脑温度，当大脑温度升高时，热敏感神经元可限制机体温度过高。
以往研究认为温度敏感瞬时受体通道（TRPM2）是热敏感神经元感应外界温度变化的感受器，但是近期研究发现敲除TRPM2对体温调节没有影响。因此对于热敏感神经元如何感应中枢温度变化，目前并不清楚。
2022年12月8日，来自上海科技大学生命科学与技术学院沈伟团队在Neuron上发表题为“Hypothalamic warm-sensitive neurons require TRPC4 channel for detecting internal warmth and regulating body temperature in mice”的研究论文，发现POA脑区的瞬时受体电位阳离子通道（TRPC4）是大脑感应内部温度和维持体温的关键分子，靶向TRPC4可调节机体温度的变化。
研究人员利用光热效应设计出可局部调节小鼠脑区温度的设备，在自由活动的小鼠中使用该设备，通过特定功率的光刺激引起脑区温度升高。当光刺激局部升高POA的温度，发现当POA脑区温度升高到39.5度后，机体的的温度会逐渐降低。进一步研究发现POA温度升高后引起的体温降低与棕色脂肪产热减少相关。
图1、POA温度升高后引起的体温降低
POA是由多个小核团组成的复杂亚区，为了研究具体什么核团介导了脑区温度升高后的降温效应，研究人员对POA的具体核团进行观测，发现内侧视前核（MPA）和视前正中核（MPO）的温度升高后，能引起机体出现温度降低。进一步使用白喉毒素诱导MPA脑区和VMPO脑区的兴奋性神经元或抑制性神经元凋亡，发现升高POA温度均不能引起机体温度降低。
图2、POA脑区兴奋性神经元和抑制性神经元
介导温度升高引起的机体温度降低
为了寻找感知POA脑区温度变化的关键分子，研究人员分析了MPA脑区的单细胞测序数据，通过分析发现在MPA脑区热敏感神经元高表达瞬时受体电压离子通道，包括TRPM6、TRPA1、TRPC4、TRPC6等，使用慢病毒对每一个TRP分子进行沉默，发现只有沉默TRPC4才能阻断MPA温度升高引起的体温降低。
图3、MPA脑区的TRPC4调节机体温度
为了研究TRPC4阳性神经元的特性，研究人员使用mRNA荧光原位杂交实验发现，TRPC4和GABA能神经元的标志物Slc32a1和Gad2高度共表达，而与谷氨酸神经元标记物Slc16a6低水平共表达，说明MPA脑区TRPC4阳性的神经元主要为GABA能抑制性神经元，在抑制性神经元中敲除TRPC4能阻断MPA脑区温度升高引起的体温降低。 最后为了确定MPA脑区的TRPC4是外界温度的调节作用，研究人员使用药理学手段干预TRPC4的活性。在MPA区域注射TRPC4阻断剂ML204能明显减弱MPA脑区温度升高引起的体温降低，而注射TRPC4激动剂EA能剂量依赖性的引起机体温度的降低。
图4、MPA脑区GABA能神经元的TRPC4感知温度变化
综上所述，本文通过自行研发的光热效应设备，发现POA脑区温度升高可引起机体体温降低，进一步分析发现MPA脑区的GABA能抑制性神经元上的TRPC4是感应中枢温度变化的关键分子，敲除抑制性神经元的TRPC4可阻断MPA温度上升引起的体温降低。提示MPA脑区的TRPC4是调节机体温度的重要靶点。
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