星形胶质细胞在维持大脑的正常功能中扮演着重要角色，星形胶质细胞功能障碍被认为与多种精神疾病相关，包括强迫症（OCD）。随着疾病的发生，星形胶质细胞的形态和基因表达发生变化。虽然引起强迫症的分子和细胞机制仍有待确定，但基底神经节回路和纹状体是强迫症表型的主要位点。我们对星形胶质细胞在神经回路中的作用（包括其在强迫性疾病的神经回路中的作用）的理解正在不断深入，但其在精神疾病治疗策略中的应用潜力仍需进一步研究。
2024年8月19日美国加州大学洛杉矶分校生理学系 Baljit S. Khakh研究团队在Neuron杂志发表研究论文“Astrocyte Gi-GPCR signaling corrects compulsive-like grooming and anxiety-related behaviors in Sapap3 knockout mice”，该研究指出操纵星形胶质细胞Gi-GPCR信号通路能够纠正Sapap3基因敲除小鼠的强迫行为和与焦虑相关的行为。
研究人员使用 Sapap3 基因敲除（KO）小鼠作为强迫症（OCD）和焦虑相关行为的模型，使用AAV-GfaABC1D特异性操纵星形胶质细胞，在野生型（WT）和 Sapap3 KO 小鼠的纹状体星形胶质细胞中表达 hM4Di 或 hM3Dq，将实验分为四组：WT + tdT（AAV2/5 GfaABC1D tdTomato）、WT + hM4Di 或 hM3Dq（AAV2/5 GfaABC1D hM4Di-mCherry或hM3Dq-mCherry）、KO + tdT（AAV2/5 GfaABC1D tdTomato）、KO + hM4Di 或 hM3Dq（AAV2/5 GfaABC1D hM4Di-mCherry或hM3Dq-mCherry）。
图1 实验设计及分组
接下来对四组小鼠重复行为和焦虑相关表型进行评估，结果发现Sapap3 KO + tdT小鼠表现出重复和强迫性的自我梳理行为，导致面部出现损伤。与 KO + tdT 小鼠相比，KO + hM4Di 小鼠显示出面部损伤面积减小、损伤数量减少以及自我梳理时间缩短。相反，KO + hM3Dq小鼠并未出现任何行为的改善。因此，这说明星形胶质细胞Gi-GPCR信号通路的激活可以使Sapap3基因敲除小鼠的强迫行为得到改善。
图2 体内星形胶质细胞hM4Di激活可改善强迫行为
由于Sapap3基因敲除小鼠中星形胶质细胞的形态减小，所以研究人员进一步探究星形胶质细胞hM4Di激活对星形胶质细胞的影响，通过体内注射AAV2/5 GfaABC1D LifeAct-GFP，使用LifeAct-GFP评估星形胶质细胞形态来观察肌动蛋白细胞骨架。LifeAct能够特异性地结合到肌动蛋白丝上，而不与单体肌动蛋白结合，LifeAct与GFP融合可以使其在活细胞中发出绿色荧光，使肌动蛋白丝在荧光显微镜下清晰可见。结果发现与 WT + tdT 相比，KO + tdT 星形胶质细胞中肌动蛋白细胞骨架标记强度在周边区域显著降低，而这种降低在 KO + hM4Di 星形胶质细胞中得到改善。因此，这说明星形胶质细胞Gi-GPCR信号通路的激活可以使Sapap3基因敲除小鼠的星形胶质细胞形态得到改善，这种改善是通过调节肌动蛋白细胞骨架实现的。
图3 Sapap3 KO小鼠体内星形胶质细胞hM4Di激活可恢复细胞形态
由于星形胶质细胞调节神经元，研究人员通过∆FosB探讨星形胶质细胞Gi-GPCR通路的激活是否会影响Sapap3 KO小鼠的神经元活动，其中∆FosB是一个反应持续神经元活动的标记物，主要分布在纹状体和特定的皮质区域。结果发现，KO + tdT 小鼠在纹状体和皮质（包括运动皮质和眶额皮质）中显示出 ∆FosB 神经元密度增加，而在 KO + hM4Di 小鼠的纹状体中，这种神经元密度的增加反倒降低。
图4 Sapap3 KO小鼠体内星形胶质细胞hM4Di激活后的神经元特性
此外，电生理记录显示，与 WT + tdT 小鼠相比，KO + tdT 小鼠的中等多棘神经元（MSNs） 兴奋性增加，表现为阈值电流降低和动作电位数量增加。而 hM4Di 激活显著降低了 KO + hM4Di 小鼠 MSNs 的兴奋性，使其恢复到接近 WT + tdT 小鼠的水平。因此，通过Gi-GPCR信号传导可以调节纹状体中主要神经元MSNs的兴奋性。
图5 Sapap3 KO小鼠体内星形胶质细胞hM4Di激活可改善神经元兴奋性
综上，激活纹状体星形胶质细胞中的 Gi - GPCR 通路可改善 Sapap3 KO 小鼠的焦虑和重复行为，恢复星形胶质细胞形态和稳态功能。这项研究不仅揭示了星形胶质细胞在强迫症中的潜在作用，还为开发新的治疗策略提供了理论基础。
参考文献
[1] Soto JS, Neupane C, Kaur M, Pandey V, Wohlschlegel JA, Khakh BS. Astrocyte Gi-GPCR signaling corrects compulsive-like grooming and anxiety-related behaviors in Sapap3 knockout mice. Neuron. 2024 Oct 23;112(20):3412-3423.e6. doi: 10.1016/j.neuron.2024.07.019. Epub 2024 Aug 19. PMID: 39163865; PMCID: PMC11512628.
[2] Soto JS, Jami-Alahmadi Y, Chacon J, Moye SL, Diaz-Castro B, Wohlschlegel JA, Khakh BS. Astrocyte-neuron subproteomes and obsessive-compulsive disorder mechanisms. Nature. 2023 Apr;616(7958):764-773. doi: 10.1038/s41586-023-05927-7. Epub 2023 Apr 12. PMID: 37046092; PMCID: PMC10132990.
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