乳酸作为身体在运动训练中的关键代谢物，长期以来被认为与能量代谢紧密相关，而近期的研究则揭示了其在缓解焦虑类疾病中的潜在作用。然而，乳酸如何通过运动介导发挥抗焦虑效应的具体生物学机制尚不完全清晰。2024年8月19日，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院张力课题组，在Cell Metabolism期刊在线发表题为“Physical exercise mediates cortical synaptic protein lactylation to improve stress resilience”的论文，介绍了运动能够显著诱导乳酸化多种突触蛋白，特别是突触体相关蛋白91（SNAP91），这是一种对突触功能至关重要的分子。解剖学证据和体内记录数据表明，SNAP91的乳酸化通过增强内侧前额叶皮层（mPFC）的突触结构形成和神经活动，从而提高了小鼠对慢性束缚应激（CRS）的抵抗力。更有趣的是，运动增强的SNAP91的乳酸化对于预防CRS小鼠的焦虑样行为是必要的。这些结果共同表明，大脑中非组蛋白乳酸化在调节心理功能中的作用，并为大脑在运动范式中的代谢适应提供了证据。
研究使用慢性束缚应激（Chronic Restraint Stress, CRS）的小鼠模型，发现为期14天的跑步机运动（每天1小时，速度为10米/分钟）可以有效预防焦虑样行为的发生。在进行慢性运动后，小鼠的血清、肝脏、肌肉组织以及大脑内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）的乳酸水平均显著提高表达，表明乳酸可能在其中发挥重要作用。研究还发现，运动后mPFC组织中乳酸脱氢酶A/B（LDHA/B）的mRNA和蛋白水平上调，这表明运动训练增强了大脑的乳酸生物合成。通过每日静脉注射L-乳酸代替跑步机运动，研究显示，尽管乳酸处理没有改变小鼠的一般运动活动，但显著减轻了焦虑样行为。此外，使用二氯乙酸（Dichloroacetate, DCA）抑制乳酸生成也显著减弱运动训练的抗焦虑效应。综上所述，乳酸在运动训练中通过增强特定脑区（如mPFC）的乳酸水平，在增强抗压能力、对抗压力和焦虑中发挥着潜在的重要作用。
图1 跑步机运动通过增强乳酸生物发生来防止类似焦虑的行为
通过运动训练，特别是跑步机锻炼，可以提高循环和大脑中的乳酸水平，这些乳酸分子可以进入大脑并影响突触蛋白的乳酸化。利用基于乳酸化的蛋白质组学方法，研究者们鉴定了在运动训练后乳酸化水平发生显著变化的蛋白质，发现SNAP91变化最为显著。SNAP91是一种突触蛋白，其乳酸化对于突触功能至关重要。研究发现，运动训练可以增强SNAP91的乳酸化，这可能有助于改善突触结构和功能。研究者们使用了多种实验技术，包括免疫印迹（Western blotting）、免疫共沉淀（immunoprecipitation）、免疫荧光染色和电生理记录等，来评估运动对SNAP91乳酸化及其功能的影响。行为和电生理结果表明，运动训练通过增强SNAP91的乳酸化，可以提高mPFC区域的神经活动，从而有助于缓解慢性应激引起的焦虑样行为。综上所述，运动通过增强mPFC中特定突触蛋白的乳酸化，可能对改善认知功能和情绪状态具有重要作用。
图2 突触蛋白的乳酸化水平的相对丰度
研究指出，SNAP91的乳酸化对于维持大脑皮层活动和应对压力的能力至关重要。通过遗传修饰实验，研究者们发现，当SNAP91的乳酸化位点发生突变时（例如，SNAP91-K885R突变），会导致突触结构和功能的损害，这表明乳酸化对于SNAP91的正常功能是必要的。
使用透射电子显微镜（TEM）观察到，SNAP91乳酸化位点的突变导致了突触前膜的突触小泡密度降低，以及突触后密度（PSD）的结构完整性受损。通过体外电生理记录，研究者们发现突变SNAP91影响了神经元的兴奋性，以及突触传递的功能，包括降低了小鼠皮层神经元的自发性微小兴奋性突触后电流（mEPSCs）的幅度。行为实验结果显示，携带SNAP91乳酸化位点突变的小鼠表现出焦虑样行为，这与皮质神经活动降低有关。研究还探讨了运动训练如何通过增强SNAP91的乳酸化来提高皮质神经网络的活动，从而提高抗压能力。研究指出，SNAP91乳酸化对皮质活动和抗压能力的维持具有区域特异性，主要在mPFC发挥作用。虽然SNAP91的乳酸化位点突变影响了其与突触囊泡的相互作用，但具体的分子机制仍需进一步研究。综上所述，SNAP91的乳酸化在维持大脑皮层正常活动及抗压能力方面扮演着关键角色，同时，运动通过促进乳酸化这一过程对个体的心理健康产生了显著的积极影响。
图3 SNAP91乳酸化作用的缺失会损害突触的结构和功能
研究指出，定期的体力锻炼能够增强大脑中SNAP91蛋白的乳酸化，这种乳酸化修饰对于防止焦虑样行为的发生是必要的。通过使用特定的突变模型（如SNAP91-K885R），研究者们发现，即使在定期锻炼的情况下，这些突变小鼠的SNAP91乳酸化水平仍然较低，这表明SNAP91的乳酸化对于锻炼诱导的抗焦虑效果是必需的。在携带SNAP91乳酸化位点突变的小鼠中，研究者们观察到突触前膜的突触小泡密度降低，以及突触后密度（PSD）的结构和功能受损。通过在体双光子钙成像技术，研究者们发现，SNAP91乳酸化位点的突变导致了小鼠mPFC的神经活动降低，并且这些小鼠表现出焦虑样行为。研究结果表明，当SNAP91的乳酸化被特异性阻断时，锻炼不再能有效预防或减轻焦虑样行为，这进一步证实了SNAP91乳酸化在锻炼诱导的抗焦虑效应中的关键作用。为了排除过度表达突变SNAP91可能带来的其他因素影响，研究者们还使用了Cas9介导的体内基因编辑模型，通过这种模型直接在小鼠的mPFC中编辑SNAP91基因，结果支持了上述发现。综上所述，SNAP91乳酸化在体力锻炼预防焦虑样行为中的重要作用，并揭示了锻炼可能通过影响特定突触蛋白的乳酸化修饰来改善心理健康。
图4 运动训练通过上调SNAP91乳酸化来增强皮质突触功能
本文通过深入研究运动如何通过增强特定脑区内SNAP91蛋白的乳酸化来提升抗压能力和缓解焦虑样行为，揭示了运动对心理健康的积极影响的潜在分子机制。研究不仅为理解运动对大脑功能的调节作用提供了新的视角，也为开发针对焦虑及相关情绪障碍的新疗法提供了可能的靶点，具有重要的科学意义和临床应用前景。
(本文使用的rAAV病毒均来自布林凯斯生物科技有限公司)
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